第三章 器官移植的肿瘤生物学
第一节 肿瘤的发生及演进
癌症（cancer）是以细胞生长失控，细胞从原发部位向其他部位扩散转移为特征的一类疾病。癌症泛指所有恶性肿瘤，而肿瘤（tumor）则包括良性肿瘤和恶性肿瘤。起源于上皮细胞的恶性肿瘤称为癌，约占恶性肿瘤的85%（carcinoma）。起源于间叶组织的恶性肿瘤称为肉瘤（sarcoma）。自20世纪70年代以来，人们对肿瘤癌基因的认识和研究进入了崭新阶段，认识到肿瘤的发生发展是多因素与多阶段的复杂过程，这一过程不仅取决于环境中致癌因素作用于细胞遗传物质需要累积的剂量和时间，而且细胞在受到这一作用的同时也会产生一系列修复作用，癌变则是两者共同作用而导致的一系列生物学变化，其本质则是细胞分子遗传方面的改变。
一、肿瘤的病因
与肿瘤发生发展相关的因素依其来源、性质与作用方式的不同可以分成内源性与外源性两大类。外源性因素来自外界环境，包括化学因素、物理因素、致瘤微生物等；内源性因素包括遗传因素、内分泌因素、免疫因素及DNA损伤修复等。
（一）外源性因子
1.化学因子
周围环境及饮食中的一些化学物质对人类有致癌作用。化学致癌物的普遍作用机制是以亲电子的形式与核酸的嘌呤和嘧啶环的亲核位点反应。根据化学致癌物的作用方式可将其分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。直接致癌物是指这类化学物质进入人体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞恶变的化学致癌物，如一些烷化剂、亚硝酰胺类等。
间接致癌物是指这类化学物质进入人体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。常见的有致癌性多环芳烃、芳香胺类及黄曲霉毒素等。
促癌物又称肿瘤促进剂，促癌物单独作用于人体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥等。
2.物理因素
电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波辐射以及电子、质子、中子、α粒子等的辐射。当高能射线撞击位于其路径上的分子时，分子内原子中的电子可能发生位移，一个或一个以上电子剥离将不带电的分子转变为带电的分子，这种带电分子被称为离子。因此导致离子形式的辐射就被称为电离辐射。电离辐射可以使组成DNA的原子发生电离而直接损伤DNA，或者通过与水分子相互作用产生ROS而间接损伤DNA。ROS可以与DNA反应或与其他生物分子反应，导致细胞内出现损伤。
紫外线（UV）是导致皮肤癌的主要因素。紫外光分为UVA（波长320～380nm）、UVB（波长290～320nm）和UVC（波长200～290nm）三种。其中UVB是最有效的致癌物。UVB是产生特征性光产物的直接及唯一因素，即环丁烷嘧啶二聚体以及嘧啶-嘧啶酮光产物。嘧啶二聚体的形成导致DNA螺旋弯曲，进而导致DNA聚合酶不能读取DNA模板。在这种情况下，DNA聚合酶优先采用一个A残基。于是，胸腺嘧啶二聚体经常被保留下来，而胸腺嘧啶-胞嘧啶二聚体或胞嘧啶二聚体发生转换。对于哺乳动物的细胞系统，至少80%的UVB致突变是由环丁烷嘧啶二聚体造成的。
3.致瘤微生物
（1）致瘤病毒：
与肿瘤相关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。致瘤性DNA病毒的共同特征为：病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞DNA上。DNA病毒一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细胞周期并与抑癌基因相互作用。致瘤性RNA病毒主要是逆转录病毒，根据病毒的形态，基因组结构是否完整，致瘤潜能及致瘤机制不同，有不同的分类方式。估计20%的人类肿瘤与病毒相关。
（2）人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：
现在已有近200种乳头状瘤病毒类型。非严格杂交方法结果证实，各种宫颈癌细胞系包括著名的Hela细胞系有两个病毒类型存在，是HPV-16和HPV-18。现有大量证据表明，十余种性传播HPV类型，包括HPV-16和HPV-18，在所有的宫颈癌病例中发挥关键作用。
（3）EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）：
EBV可慢性感染大部分人群，对于绝大多数人而言，感染最初发生在童年的早期并且没有任何明显症状。病毒通过慢性感染个体的体液与一个未感染个体口咽部上皮接触而传播。EBV与其他疱疹病毒相同，表达多种蛋白质干扰细胞介导的免疫反应。EBV与多种人类肿瘤相关，如伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）、霍奇金病（Hodgkin disease）、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌等，其中关系最明确的是伯基特淋巴瘤以及鼻咽癌。
（4）人T细胞白血病病毒（human T cell leukemia virus，HTLV）：
HTLV-1最初是从一种成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）患者提取，并由Takatsuki等首先确认的。目前已鉴别了4种人T细胞白血病病毒。HTLV-1是第一个鉴定的与癌症有关的人类反转录病毒，随后发现的HTLV-2与HTLV-1有70%的基因组同源性。HTLV-3和HTLV-4是从与猴有过接触的人中零星分离出来的。HTLV-2、HTLV-3、HTLV-4似乎与人类疾病无相关性。
（5）肝炎病毒：
据世界卫生组织统计，全世界约有24亿人慢性感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），1.5亿～2亿人感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。HBV和HCV感染是肝癌的主要原因，约占病例的80%。HBV是一种有包膜的DNA病毒，是肝脱氧核糖核酸病毒科家族成员。HBV复制是没有细胞毒性的。相反，肝损伤是由于宿主的免疫反应，主要是T细胞和促炎性细胞因子的反应。HCV是黄病毒科的一种正义单链RNA病毒，在细胞质中复制。
（6）致瘤细菌：
尽管目前对于微生物致瘤机制的研究主要集中于病毒领域，但随着科研人员对幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）研究的深入，细菌导致癌症发生的机制也逐步得到了揭示。Hp附着于胃上皮细胞，并引起炎症及ROS或RNS的产生，进而造成组织损伤，最终诱发癌变。除此之外，Hp还可以通过一系列蛋白调控宿主细胞的信号转导。例如Hp可将CagA蛋白注入胃黏膜上皮细胞，通过调控多种信号通路促进细胞的恶性转化。细胞内的Src及c-Abl激酶能够磷酸化CagA并促进其与SHP-2蛋白结合，导致细胞骨架的重构及细胞恶性转化。
（二）内源性因子
1.遗传因素
癌症具有遗传倾向，即遗传易患性（hereditary susceptibility）。家族性乳腺癌的发生与17号染色体BRCA1和13号染色体长臂BRCA2以及8号染色体短臂上的基因缺失有关。现有研究发现，BRCA1和BRCA2基因与DNA的损伤后修复有关。结肠癌是一种发病率较高的癌症。15%～20%的结肠癌为家族性发病。遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）占全部病例的5%～8%，在这些患者中约有3%可确定其突变位点，涉及多种错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS1和PMS2。
2.内分泌因素
研究表明某些激素水平异常与肿瘤发生有关，如雌激素和催乳素与乳腺癌相关，子宫内膜癌与雌激素也有关，生长激素可以刺激癌的发展。
3.免疫因素
从理论上讲，人体自身都有许多细胞可能发生突变并产生有恶性表型的癌细胞，但一般不会发生肿瘤。为此，Burnet提出了免疫监视学说。免疫监视学说认为，在癌细胞出现早期，人体免疫系统可能识别这些“非己”细胞并通过免疫机制清除。当突变细胞逃脱人体免疫监视清除时，就可能在人体迅速增殖形成肿瘤。先天或后天免疫缺陷者易发生恶性肿瘤，如获得性自身免疫性疾病患者易患恶性肿瘤，丙种球蛋白缺乏病患者易患白血病及淋巴造血系统肿瘤，器官移植长期使用免疫抑制剂的患者肿瘤发生率较高。
4.DNA损伤修复
DNA作为大多数生物的遗传物质具有高度保守性，以确保物种的遗传稳定性。在生命活动中DNA可能在复制过程中受到环境因素的影响发生DNA损伤（DNA damage），而人体可通过一系列复杂的自我修复、损伤耐受及检查点（checkpoint）机制来抵抗损伤。此外，DNA损伤还可能激活细胞内高度保守的抗肿瘤、抗老化及抗凋亡反应、抑制细胞代谢、生长及启动防御机制来维持细胞本身的完整性。DNA损伤与修复频繁发生，一旦产生的损伤无法修复或者无法完全修复将会产生一系列后果。部分损伤可能是人体的适应性反应，有利于生物体的生存，而有一些损伤则可能影响生物体的生命活动，造成生物体的功能异常、疾病、衰老，甚至死亡。
二、癌基因与抑癌基因
癌症起源于细胞生长、分化或凋亡相关基因的突变。促成癌变的突变基因主要分为两大类：癌基因和抑癌基因。癌基因一般指一种突变基因，其蛋白产物数量增多或突变蛋白产物的活性增强，从而以显性的方式发挥作用。等位基因上的一个突变就足以导致癌变。然而，抑癌基因是一些由突变而引起功能丧失的基因，但由于必须是一对等位基因都发生突变，所以大部分抑癌基因突变是隐性的。
（一）癌基因
在研究恶性肿瘤的发生发展过程中，癌基因（oncogene）的发现是人们认识肿瘤分子机制的关键事件。1969年，癌基因学说首次被提出，认为细胞癌变是由于病毒基因组中的癌基因引起的，癌基因是病毒基因组的一部分，如果癌基因受到阻遏，则细胞可以保持正常状态；一旦阻遏被解除，细胞即发生恶性转化。后来，在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，被称为细胞癌基因。在绝大多数情况下，潜在的癌基因处于不表达状态，或者表达水平不足以引起细胞的恶性转化，或野生型蛋白的表达不具有恶性作用，所以又将其称为原癌基因（protooncogene）。进一步研究揭示了原癌基因是正常细胞生长发育中不可缺少的功能性基因，只是由于发生了某种形式的基因改变，如点突变、易位重排、基因扩增等，从而扰乱了原来功能正常的原癌基因，成为对肿瘤发生发展起重要作用的癌基因。迄今已发现200多个癌基因，依据功能可分为以下几类。
1.表达生长因子类的癌基因
肿瘤细胞通常可通过自身或刺激基质细胞向肿瘤微环境中分泌生长因子，如sis、int1、int2等。多数生长因子都是由一种细胞类型通过旁分泌的方式作用于邻近的细胞以刺激其增殖，而分泌生长因子的细胞不表达同源受体，以防形成正反馈环路，但肿瘤细胞一般不遵守这一“规则”。第一个证明原癌基因作用的证据来自对病毒癌基因v-sis的分析。其蛋白产物存在于细胞质中，并且通常是血小板分泌的生长因子的截短形式，所以称为血小板衍生生长因子（plateletderived growth factor，PDGF）。因此，原癌基因c-sis的产物就被确认为PDGF，是伤口反应的一种成分，其正常作用是促进伤口边缘的上皮细胞增殖从而修复损伤。致癌原因可能在于它的异常定位及随后在不适当的时间激活了PDGF信号通路，从而导致不受调控生长。
2.表达生长因子受体类的癌基因
一些生长因子受体具有酪氨酸激酶活性，该活性可以通过与生长因子结合被激活，进而刺激下游信号通路。许多生长因子受体突变或者过表达时会发挥致癌作用，如erbB、ret、met等。癌基因v-erbB最初在禽类或红细胞性白血病病毒中发现，是一种截短表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），缺少胞外结构域。因此，原癌基因或细胞癌基因c-erbB的产物被确认为EGFR。这种突变型受体在缺失表皮生长因子的情况下触发细胞分裂。
3.表达酪氨酸蛋白激酶（非受体）类的癌基因
如src、abl、fes等。而在人类中，src普遍表达，src对细胞形态、黏附、侵袭、增殖和分化具有多向性作用。通常src在细胞中主要是非活性的，只有在高浓度有丝分裂原存在的情况下才被激活。src可能发生突变，失去失活所需的含有残基Tyr527的结构域或调节src的蛋白质可能发生突变，导致在没有有丝分裂原的情况下激活增加。活化src的蛋白质通常在癌细胞中过表达，而负调控src的蛋白质在癌细胞中下调。
4.表达丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的癌基因
如Raf、mos、cot等。B-Raf是一个可能致癌的转导蛋白，其致癌活性常见于黑色素瘤。在黑色素瘤患者体内发现B-Raf，这是它的常见突变形式，这种突变蛋白会影响固有激酶活性而对反馈机制不敏感。因此，生长信号转导从转导蛋白开始，发生在不适当的时间并且引起异常细胞增殖。
5.表达G蛋白类的癌基因
如bcl-2、ras家族。约1/3的人类肿瘤中都有ras癌基因激活，其表达产物Ras蛋白发生构型变化后，功能也随之改变并且与鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）结合能力减弱，与鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）结合后不需外界生长信号的刺激便自身活化。此时Ras蛋白内在的GTP酶活性降低，使Ras蛋白和GTP解离减少，失去了GTP与GDP的有节制调节，活化状态的Ras蛋白持续地激活磷脂酶C产生第二信使，造成细胞不可控制地增殖、恶变。
6.表达胞质调节因子类的癌基因
如crk、dbl、elf-4E等。第一个Dbl家族癌基因发现于弥漫大B细胞淋巴瘤。此后，又发现一系列与Dbl分子结构与功能类似的基因，组成Dbl家族癌基因。Dbl家族癌基因可以通过激活下游的Rho家族蛋白而引起细胞的生长、转化、侵袭和转移。
7.表达核转录因子蛋白类的癌基因
如maf、myc、myb家族等。myc基因首次在伯基特淋巴瘤中发现，可通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使得8号染色体上的myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化，myc基因还可通过染色体2∶8或8∶22间易位与免疫球蛋白轻链序列融合而被活化。
8.细胞周期蛋白及细胞周期蛋白依赖激酶
细胞生长是一个通过调节细胞周期各个阶段进而有序进行的过程，在这一过程中周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinase，CDK）可结合细胞周期蛋白并活化，进而驱动细胞周期。另外，一些CDK抑制剂（CDKI）可以使CDK沉默进而负向调控细胞周期，而一些有丝分裂信号可抑制CDKI的表达，发挥促进细胞周期发展的作用。细胞周期有两个关键的检查点，一个是G1/S检查点，另一个是G2/M检查点，它们可能受到细胞生长促进/抑制因子及DNA损伤的调控。研究发现肿瘤细胞经常可以摆脱细胞周期检查点的控制，进入高速增殖的状态。
（二）抑癌基因
早在20世纪70年代初，英国的Harris通过体细胞杂交研究得到了正常细胞内存在抑癌基因的线索。其后，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时，提出了著名的“两次突变”假说。抑癌基因是一类与癌基因作用相反的基因，从特性而言，抑癌基因是一类正常的基因，主要在细胞周期和细胞生长调控中起负性作用。在肿瘤发生发展过程中，抑癌基因可能由于点突变、缺失和甲基化等而失活，进而导致细胞发生癌变。现已鉴定了数十种抑癌基因，如TP53、Rb1、P16、P15、BRCA1/2、PTEN、APC、DCC等。
1.Rb基因
视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma gene，Rb gene）是第一个被克隆的抑癌基因。正是因为基于对Rb基因的研究，才提出了著名的肿瘤“两次突变”假说，其认为在有遗传倾向的患者体内所有干细胞及体细胞中都存在一次突变，在此基础上发育过程中任一视网膜母细胞若再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。这一假说可以解释为什么有些已证明有遗传突变的患者实际并不发病，而家族中另一些成员都可以有多个肿瘤。对于散发型患者，两次突变都发生在体细胞，而且发生在同一个发育中的视网膜母细胞上，这种概率非常小。这与人群中视网膜母细胞瘤低发病率现象一致。两次突变假说，不但为解决遗传性体细胞突变通过何种机制在肿瘤发生过程中起作用这一问题提供了思路，也将肿瘤发生过程中隐性遗传性决定因素与体细胞遗传表型联系起来。
2.p53基因
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因。人类的一半肿瘤发生都与p53基因突变有关。p53基因的蛋白质产物P53蛋白是一种转导因子，在细胞抑癌机制中起着核心作用，因此被亲切地称为“基因组卫士”。不存在细胞应激条件时，P53蛋白水平低，诱导抗氧化活性，使ROS水平以及激发的DNA损伤水平降低。在细胞应激和DNA损伤发生时，这些信号可以激活P53蛋白并触发多种能够抑制肿瘤发生的关键细胞反应，包括瞬时或永久性细胞周期阻滞，DNA损伤修复，细胞凋亡及抑制新生血管的形成等。p53与经典的抑癌基因不同。经典的抑癌基因失活主要通过无义突变或移码突变产生截短的蛋白产物。而很多突变的p53分子比野生型更稳定，而且这些突变的P53蛋白有致癌蛋白的功能，这一效应可能由改变的靶基因或异常的蛋白间相互作用引起。一些“获得新功能”的P53蛋白可以上调组蛋白修饰酶，从表观遗传上改变某些基因的转录并使细胞加速生长。
3.TGF-β信号通路
TGF-β是一种多功能细胞因子，在肿瘤演进的不同阶段发挥不同作用。TGF-β在肿瘤形成的早期阶段主要的功能是抵抗增殖效应。TGF-β可调节CDKI（p15、p21、p57等）的表达，通过抑制细胞周期蛋白-CDK复合物的活性，阻止细胞周期的进程。但在肿瘤形成晚期，由于突变或表观遗传修饰的改变，癌细胞可能逐渐耐受TGF-β的抑制作用，转而激活细胞增殖、免疫抑制、血管生成、上皮间充质转化及转移等信号通路，使肿瘤细胞获得更强的增殖及转移能力。
4.APC基因
腺瘤性结肠息肉病（adenoma tous polyposis coli，APC）是常见的消化道息肉病，具有一定的癌变风险。腺瘤性结肠息肉通常存在抑癌基因APC缺失。APC编码的蛋白可以与β-联蛋白（β-catenin）形成复合物，导致β-catenin降解。β-catenin除了可以结合上皮钙黏素（E-cadherin）外，另一个主要功能是参与Wnt信号通路的调节。Wnt与Wnt受体结合可以对抗APC介导的β-catenin降解作用，进而使其移位入核发挥转录激活因子的作用。一旦APC缺失，β-catenin降解无法顺利进行，即便没有Wnt存在的情况下Wnt信号通路依然可以被异常激活，最终造成细胞异常增殖、肿瘤发生。
三、肿瘤微环境
长期以来，对肿瘤的研究集中于肿瘤细胞，肿瘤细胞构成肿瘤的驱动者。这一看法把肿瘤细胞仅仅看作一团肿瘤细胞，而忽视了一个重要的事实，即除肿瘤细胞外，肿瘤组织中还存在大量的基质细胞、细胞外基质分子、各种细胞因子和生长因子等信号分子，这些肿瘤细胞外的细胞和分子共同构成了维持肿瘤生长的微环境，在肿瘤发生发展中起着重要的作用。存在于肿瘤细胞周围基质中的细胞类型依据其组织来源可分成免疫细胞和间充质细胞。免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞以及T淋巴细胞；间充质细胞包括癌症相关成纤维细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和周细胞。
（一）免疫逃逸与肿瘤微环境
恶性肿瘤的发生发展，是其与人体免疫系统相互博弈的结果。在肿瘤的发生与演进的过程中，肿瘤细胞逃逸免疫监视来促进肿瘤生长、侵袭和转移。肿瘤微环境中参与免疫调控的细胞亚群，包括具有免疫防御系统的巨噬细胞，发挥抗炎呈递作用的DC、调节性T细胞、髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）和NK细胞等。其中MDSC和调节性T细胞被认为是肿瘤微环境的重要免疫调控者。肿瘤细胞以多种方式改变其微环境成分以避免免疫攻击，其中包括改变表面分子表达和募集免疫抑制细胞。黏附分子CD58是CD2受体的配体，多数大细胞淋巴瘤中表现为CD58的缺失，致使NK细胞无法识别，破坏了NK细胞介导的细胞溶解作用，逃避了免疫监视。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。PD-L1是PD-1的配体。PD-1/PD-L1是自身反应性T细胞的关键负性调节因子，并以多种方式发挥维持外周免疫耐受和抑制自身免疫作用。研究表明PD-1/PD-L1途径在将幼稚T细胞转化为调节性T细胞中起重要作用。诱导型调节性T细胞能够抑制效应T细胞的扩增及其功能，抑制T细胞反应和免疫攻击。
（二）肿瘤干细胞与肿瘤微环境
肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）是肿瘤组织中一小部分具有自我更新，无限增殖能力和多向分化潜能的肿瘤细胞。肿瘤干细胞最早被认为参与造血恶性肿瘤的发病，而数年后，其在实体肿瘤中被鉴定出来，特别是乳腺癌和神经外胚层肿瘤。根据细胞表面标志物进行癌细胞分离获得了肿瘤细胞的一种亚群，相比于相应的大部分非癌症干细胞，这种亚群的癌细胞移植到免疫缺陷小鼠种植产生新肿瘤的能力显著提高。肿瘤干细胞具有耐药性，常规治疗后会再度活跃，所以肿瘤干细胞被认为是肿瘤复发和治疗失败的重要原因。肿瘤干细胞不仅能够适应肿瘤现有的微环境，它还可以不断地改造肿瘤微环境使其更加利于肿瘤的发生发展。肿瘤干细胞能通过招募和激活特殊的细胞而形成自己的微环境，其中包括内皮细胞、间充质干细胞等，它们能分泌大量细胞因子到肿瘤微环境中，具有免疫豁免特性，影响肿瘤干细胞的生物学行为并能为其恢复提供有利的微环境。
（三）细胞凋亡与肿瘤微环境
细胞凋亡是指在特定的时空中发生的，受人体严密调控的细胞“自杀”现象。它呈现其独特的，有别于细胞坏死的形态学和生物化学特点。细胞凋亡的生物学定义极其广泛，几乎涉及胚胎发育、形态发生、细胞稳态及免疫防御机制。细胞凋亡的异常可引起多种疾病，如自身免疫性疾病、神经退行性疾病、恶性肿瘤的发生。细胞凋亡异常在大多数恶性肿瘤的发病方面占有重要地位。研究表明，肿瘤微环境中基质细胞组成的异质区域参与了肿瘤细胞逃逸凋亡。凋亡细胞释放的活性因子重塑周围微环境，微环境的改变对邻近细胞产生不同影响，多数情况下以促进肿瘤细胞增殖为主，早期凋亡的细胞可通过向肿瘤细胞发出生存信号，引起其代偿增殖。肿瘤微环境中的内皮细胞不但参与血管生成，还参与了凋亡的抵抗，诱导型内皮细胞启动肿瘤血管生成，发挥运输氧气和营养物质作用，促进了肿瘤的生长。
（王振宁）