第一篇　睡眠呼吸障碍基础理论

第一章　睡眠生理

睡眠是指机体对外界环境失去知觉与反应的一种可逆行为，是复杂的生理与行为过程。睡眠能消除疲劳、增强免疫、促进生长发育与清除脑内代谢产物，也是巩固记忆，保证思维快速反应的关键要素。本章将介绍睡眠的生理特征、睡眠的功能及睡眠与觉醒调节机制。

第一节　睡眠的生理特征

睡眠时机体对外界的反应降低，并伴有自主神经功能改变。通过观察受试者运动量及对听觉或痛觉刺激的反应强度，可简单判断睡眠深浅。1924年，德国精神病学家Hans Berger首次记录到人类的脑电波，使人们能通过脑电活动客观地认识睡眠。

一、脑电波类型与特征

大脑皮质电活动的发现，为睡眠医学研究奠定了基础。睡眠时脑电活动呈现周期性变化，根据睡眠脑电图（electroencephalogram，EEG），可准确、可靠地分析睡眠分期与质量，EEG是判断睡眠-觉醒的最客观标准。

脑电活动以一定的节律形式表现出来，根据脑电图中各波频率与幅度的不同，可以将正常的脑电信号分为 delta（δ）、theta（θ）、alpha（α）、beta（β）与gamma（γ）五个频率段。在不同脑区与不同状态下，脑电波有显著差别。α波频率在8～13Hz，在枕叶皮质最为显著。α波在清醒、安静并闭眼时出现。β波频率为14～30Hz，是新皮质处于紧张活动的标志，不受睁、闭眼影响，在额叶、颞叶与中央区较显著。频率为4～7Hz的脑电波称为θ波，主要发生在儿童的顶部与颞部，健康成人脑电图中仅散在出现少量θ波，疲劳状态或入睡后θ波将增多。δ波频率为0.5～3Hz，常见于婴儿与成年人深睡期。δ波在颞叶与枕叶比较明显。γ波频率在30～60Hz，出现于成人清醒状态。

二、睡眠-觉醒时相分期

1953年，美国芝加哥大学的Aserinsky与Kleitman发现，婴儿在安静睡眠期间，出现周期性快速眼球运动，称为异相睡眠（paradoxical sleep，PS），又称快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠。相对应地，无快速眼球运动的睡眠，称为非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠。1968 年Rechtschaffen 和 Kales（R & K）制定了睡眠 -觉醒判断标准，根据EEG的频率与波幅，将成人睡眠分为NREM睡眠与REM睡眠，NREM睡眠由浅入深又分为1、2、3与4期。2007年，美国睡眠医学会更新了睡眠-觉醒判断标准，将NREM睡眠分为3期，即N1、N2与N3，N3期表示慢波睡眠，包括 R & K定义的第3与4期睡眠。睡眠-觉醒各期特征如下：

觉醒：闭目安静状态下，脑电频率为10～11Hz、20～50μV的低幅α波。注意力集中或紧张状态下，呈现15～60Hz的β波，肌电活跃。

NREM睡眠：N1期，嗜睡期。α波逐渐降低至消失，双侧顶部出现特征性顶尖波。受试者对周围环境的注意力减弱，持续1～7分钟。N2期，浅睡期。θ波背景上出现“纺锤波”，波幅100～300μV，周期100～300毫秒，频率12～14Hz，并出现K-复合波。全身肌肉张力显著降低，已经入睡，但易被唤醒。N3期，包括中度与深度睡眠期。中度睡眠期以纺锤波为主，同时出现中或高波幅慢波（δ波），δ波比例在50%以下。肌电图呈现静息状态，睡眠程度加深。深度睡眠出现连续高幅慢波，单位时间内δ波比例在50%以上。此时肌肉张力低下，深度睡眠，难被唤醒。3期与4期睡眠合称为慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。

REM睡眠：脑电以低幅θ波为特征，眼电活动显著增强（50～60次/min），全身肌肉放松，呈张力弛缓状态，被唤醒后多诉在做梦。

三、成人睡眠周期

正常成人夜间睡眠时相有规律地发生转换，由NREM睡眠N1期开始，进入第一个睡眠周期，一般持续约5分钟。随后依次是NREM睡眠N2与N3期（图1-1-1）。N3期深睡眠持续约1小时，又回到浅睡，并出现第一次REM睡眠，完成第一个睡眠周期，历时80～100分钟。此后NREM睡眠与REM睡眠每隔90分钟交替出现，每晚有4～6个周期。在整个夜间睡眠的后半程，NREM睡眠深度逐渐降低，REM睡眠时间延长。成人睡眠各期的时间分配为：NREM睡眠N1期5%，N2期50%，N3期20%，REM睡眠25%。健康成人睡眠先进入NREM睡眠，再到REM睡眠，不会直接由觉醒进入REM睡眠，但新生儿入睡后可先进入REM睡眠。从儿童至老年，慢波睡眠时间逐渐减少。

四、睡眠期生理变化

在睡眠期，机体生理功能发生明显变化，如感觉、运动、呼吸与心血管系统功能降低，而某些内分泌功能增强。通过睡眠恢复体力，为觉醒时活动做准备。

（一）睡眠期呼吸系统变化

睡眠可显著影响呼吸生理，包括上气道与肋间肌肉张力、呼吸幅度与频率、对缺氧与高碳酸血症的通气反应等。

呼吸节律由中枢神经系统控制，延髓呼吸神经元负责产生呼吸节律与中枢呼吸驱动。舌下神经、三叉神经与面神经支配上气道肌肉，保持气道通畅。睡眠时咽部肌肉与肋间肌活动受到抑制。颏舌肌张力在NERM睡眠时比觉醒期降低，在REM睡眠时最低。由于上气道肌张力下降，容易塌陷，在NERM睡眠N2、N3期与REM睡眠时吸气阻力增加，特别是REM睡眠时气道闭塞导致打鼾及觉醒的发生频率较高。

睡眠影响呼吸频率。在睡眠开始阶段，即NERM睡眠N1与N2期，出现不规则呼吸，又称为周期性呼吸，其发生频率随年龄增长而增加。二氧化碳敏感性阈值在清醒状态下较低，睡眠时升高，因此临床周期性呼吸多见于中枢性睡眠呼吸暂停患者。在慢波睡眠时呼吸频率降低，而REM睡眠时呼吸幅度与频率会突然变化，呼吸变得不规则。

睡眠过程中呼吸变慢、变浅，导致肺通气量下降，血氧饱和度降低，血中二氧化碳分压增高。在睡眠中男性缺氧对呼吸的刺激作用比觉醒期降低，但对女性的刺激作用不变，这可能是绝经前女性睡眠呼吸紊乱发病率较低的原因。

（二）睡眠期心血管系统功能变化

血压与心率显示出昼夜节律波动，NREM睡眠期副交感神经占优势，从睡眠N1期到慢波睡眠，血压与心率逐渐下降。心排血量（又称心输出量）与外周血管阻力降低，冠状动脉的血流明显降低。REM睡眠时，交感神经活性增强，引起心率与血压的波动，出现暂时性心率与血压增加，冠状动脉血流增加。因此，睡眠障碍可能导致心血管疾病发病率增加，心血管功能异常也可能影响睡眠，两者相互影响。

（三）睡眠期神经内分泌系统变化

有些激素的分泌受昼夜节律与睡眠-觉醒的影响。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）与皮质醇水平在清晨达到峰值，白天逐渐下降，在睡眠期上半夜达到最低点。促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、生长激素、催乳素水平呈现白天低、夜间高的昼夜节律。睡眠剥夺损害这些激素的昼夜节律。因此，睡眠障碍可能引起内分泌的异常，而内分泌紊乱也可能影响睡眠。

第二节　睡眠的功能

睡眠是保证机体内稳态平衡的重要因素，不仅禽类、爬行类与哺乳动物需要睡眠，低等生物果蝇甚至蠕虫都有“睡眠”样行为。睡眠能降低能量消耗、恢复体力、增强免疫力、促进脑内代谢产物排出，并与脑高级功能学习、记忆相关。

一、降低代谢与补充能量

睡眠时基础代谢率降低10%～20%，慢波睡眠时脑血流量降低约25%，脑的葡萄糖代谢也明显下降。睡眠时副交感神经活动占优势，合成代谢加强，以补充觉醒时消耗的能量。大脑储备的能量物质主要是糖原，人脑内糖原含量呈现昼夜节律变化，即白天低、夜间高。大脑皮质等区域的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平在自发睡眠的最初几小时逐渐升高并达到峰值。因此，充足的睡眠可补充能量，消除疲劳，恢复体力。

二、提高免疫力

在感染性疾病中，人或动物会产生嗜睡现象，睡眠有助于机体从感染中康复。感染时免疫系统产生大量细胞因子，特别是IL-1β与TNF-α，都增加NREM睡眠量。通常用睡眠剥夺方式来研究睡眠对免疫系统的影响，长期睡眠剥夺可显著降低宿主防御能力。大鼠持续剥夺80%的睡眠，2～3周后会死亡。人睡眠剥夺后，淋巴细胞DNA合成与吞噬细胞功能降低。然而，少量的睡眠剥夺能加强免疫。因此，睡眠是机体免疫系统发挥正常功能的基本保证。

三、清除脑内代谢产物

睡眠是大脑清除代谢产物的重要时期，良好的睡眠使头脑更清醒。大脑在觉醒状态时功能活跃，产生有毒的代谢产物。代谢产物的堆积可能诱发中枢神经系统退行性疾病。正常成人与小鼠脑脊液中β-淀粉样蛋白（Aβ）水平呈现昼夜节律，傍晚时最高，睡眠后Aβ降低。剥夺慢波睡眠导致脑脊液中Aβ水平升高。使用双光子显微镜发现，睡眠时脑内的细胞间隙增大，能高效清除脑内的Aβ。因此，睡眠有利于清除脑内代谢产物，降低中枢神经系统退行性疾病的发病率。

四、加强记忆

学习记忆的过程由获得、巩固、存储与再现四个环节组成。1924年，Jenkins与Dallenbach首次报道，学习后立即睡眠有利于记忆。REM睡眠主要与程序性记忆相关，NREM睡眠对于空间记忆更为重要，慢波睡眠与睡眠纺锤波在运动技能的记忆中也发挥重要作用。REM与NREM睡眠可能加强不同类型的记忆，或者相同类型记忆的不同阶段。

目前有两种假说解释睡眠对学习与记忆的作用，一是主动系统巩固理论（active system consolidation theory），认为睡前学习时激活的神经元在随后睡眠中选择性再活化，使记忆的内容得到巩固。功能影像技术对人脑研究发现，学习时激活的脑区在随后的REM睡眠中活动增强，提示睡眠与记忆巩固相关。二是突触稳态假说（synaptic homeostasis hypothesis），认为睡眠可通过突触稳态的方式促进学习记忆的过程。利用双光子显微镜在体观察发现，小鼠进行运动性训练后，与学习记忆有关的通路会出现突触棘数量增多、体积增大等现象，这些变化可能占有较多的脑空间、增加能耗，使突触传递效率下降。而睡眠期，特别是REM睡眠，可减少突触数量与体积，恢复突触权重（synaptic weight），保证突触稳态，增加突触传递效率。幼龄小鼠大脑皮质突触数量在觉醒期增多，睡眠时减少。但成年小鼠在睡眠-觉醒周期中主要改变突触权重。以上结果提示睡眠有利于大脑的学习与记忆。

第三节　睡眠与觉醒调节机制

睡眠是机体的主动生理过程，脑内存在睡眠-觉醒调节系统。睡眠与觉醒是通过脑内神经递质与内源性睡眠促进物质共同作用、相互影响而实现的，同时受内稳态与生物节律的调控。

一、觉醒的神经机制

目前已知脑内参与觉醒的系统包括下丘脑结节乳头核组胺能与促食欲素能、中脑蓝斑核去甲肾上腺素能、中缝核5-羟色胺能、腹侧被盖区多巴胺能、基底前脑胆碱能神经元。另外，网状结构上行激动系统也与脑内觉醒系统共同作用，维持觉醒。

（一）下丘脑觉醒系统

1.结节乳头核组胺能神经元

中枢组胺能神经元的胞体集中在下丘脑后部的结节乳头核（tuberomammillary nucleus，TMN），纤维投射到全脑。TMN接受睡眠中枢腹外侧视前区（ventrolateral preoptic area，VLPO）发出的抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能与甘丙肽（galanin）能神经纤维支配。TMN神经元的自发性放电活动随睡眠-觉醒周期而发生变化，觉醒时放电频率最高，NREM睡眠期减缓，REM睡眠期中止。脑内组胺的释放也呈明显的睡眠-觉醒时相依赖性，觉醒期的释放量是睡眠期的4倍。脑内组胺受体主要分为H₁、H₂、H₃亚型，H₁受体介导组胺的促觉醒作用。含有第一代H₁受体阻断药的抗过敏与感冒药，主要副作用是镇静与嗜睡。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的第一个用于治疗失眠的抗抑郁药多塞平（doxepin），其机制是通过阻断H₁受体促进睡眠。以上提示中枢组胺是重要的促觉醒物质。

2.促食欲素能神经元

促食欲素（orexin）又称下丘脑泌素（hypocretin），是促进摄食与觉醒的神经肽，其神经元位于下丘脑外侧与穹窿周围。大鼠促食欲素能神经元活性与脑脊液中促食欲素水平，在夜间活动期明显高于白天安静期。人与狗的促食欲素基因突变，可出现发作性睡病（narcolepsy），表现为兴奋时突发睡眠、猝倒、REM睡眠异常等。促食欲素的促觉醒作用是通过组胺H₁受体介导的。

（二）中脑觉醒系统

1.蓝斑核去甲肾上腺素能神经元

脑内去甲肾上腺素（norepinephrine，NA）主要来自中脑的蓝斑核（locus coeruleus，LC）。在觉醒期 LC 神经元放电最活跃，NREM睡眠时减弱，REM睡眠时停止。在慢波睡眠向觉醒转换时，LC神经元放电出现在EEG去同步化之前，提示LC参与觉醒的启动与维持。NA通过活化α₁与β受体发挥促觉醒效应。去甲肾上腺素能神经系统可能在紧张与精神兴奋药诱导的觉醒中发挥重要作用。

2.中缝核5-羟色胺能神经元

中缝核（raphe nucleus，RN）是脑内5-羟色胺（5-HT）能神经元的主要部位，上行纤维主要投射至前脑与皮质，下行纤维投射到脊髓。5-HT在脑内调控多种功能，包括睡眠-觉醒、认知、情绪等。电生理、神经化学、基因与药理学方法证明，5-HT主要促进觉醒，抑制睡眠。但早期的核团毁损与神经化学研究，提出5-HT可启动与维持慢波睡眠。5-HT受体有七大类与多个亚类，作用于不同受体所产生的作用不同，使5-HT在睡眠-觉醒调节中表现出复杂性。

3.中脑多巴胺能神经元

中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神经元投射到伏隔核，组成中脑边缘系统通路，在奖赏、厌恶与认知行为中发挥重要作用。这些动机性行为都发生在觉醒状态，提示多巴胺可能调控觉醒。特异性激活VTA多巴胺能神经元，可启动与维持觉醒。加强中枢多巴胺系统的药物，可促进觉醒。例如，可卡因、苯丙胺与莫达非尼。这些药物可治疗发作性睡病与多巴胺能神经元功能低下的日间嗜睡症。

（三）基底前脑觉醒系统

基底前脑胆碱能神经元接受来自脑干上行激动系统与下丘脑觉醒系统的信号，并密集投射到皮质，对维持大脑皮质兴奋性发挥重要作用。电生理研究显示，基底前脑的胆碱能神经元在觉醒与REM睡眠期放电增加，在NREM睡眠期静息。特异性活化胆碱能神经元能增加觉醒量，明显降低皮质δ波幅度，提示基底前脑胆碱能神经元可能通过降低皮质δ波的强度，使睡眠变浅，启动与维持觉醒。

（四）其他

近年发现有些脑区的GABA能神经元与觉醒相关。伏隔核有两类GABA能投射神经元，分别表达多巴胺D₁受体与D₂受体。特异性活化D₁受体神经元能启动与维持觉醒。另外，激活外侧下丘脑的GABA能神经元也诱导觉醒。

丘脑室旁核（paraventricular thalamus，PVT）的谷氨酸能神经元密集投射到皮质与伏隔核。激活PVT在伏隔核的纤维末梢，能诱导动物从睡眠向觉醒转换。臂旁核（parabrachial nucleus，PBN）位于脑桥背侧部，激活PBN的谷氨酸能神经元，促进动物觉醒，并加速七氟烷麻醉动物的苏醒。

综上所述，众多脑区与神经递质共同参与对觉醒的调控，没有哪一个因素是绝对必要的，当某一因素的作用被去除或削弱，其他因素将很快发生代偿以维持睡眠-觉醒的发生。

二、NREM睡眠的调节机制

（一）下丘脑视前区

100多年前，von Economo发现流行性脑炎患者，如果损伤在下丘脑后部，会出现严重的嗜睡；若在视前区（preoptic area，POA），会出现失眠。他提出下丘脑视前区含有睡眠促进神经元。另外，细胞外记录显示，POA神经元选择性地在睡眠期活化。

（二）腹外侧视前区

腹外侧视前区（VLPO）是调控NREM睡眠的重要脑区。VLPO由GABA能与甘丙肽神经元组成。VLPO神经元发出的纤维投射到多个觉醒脑区，抑制觉醒脑区的活性，促进觉醒向睡眠转化。这些脑区包括基底前脑的胆碱能神经元、促食欲素能神经元、TMN组胺能神经元、中缝核的5-HT能神经元与蓝斑核的NA能神经元等（图1-3-1）。反之，觉醒脑区也向VLPO有纤维投射。这种结构上的联系导致功能上的交互抑制，启动睡眠-觉醒两种模式交替出现，而避免产生中间状态。

（三）视前正中核

视前正中核（median preoptic nucleus）位于下丘脑视前区，主要由GABA能与谷氨酸能神经元组成，主要投射至外侧下丘脑穹窿区的促食欲素能神经元与中缝核的5-HT能神经元。大鼠睡眠时视前正中核区的GABA能神经元活性升高，c-Fos表达增强。毁损大鼠视前正中核后睡眠量减少，而觉醒量增加。在视前正中核区微注射γ-氨基丁酸A型受体（GABA_A受体）激动剂会抑制视前正中核神经元活性，导致觉醒相关脑区神经元去抑制，引起觉醒。提示视前正中核区GABA能神经可通过抑制觉醒核团来维持睡眠。

（四）面旁区

利用化学遗传学与毁损方法在延髓的面旁区（parafacial zone，PZ）发现NREM睡眠活性神经元。特异性激活PZ的GABA能神经元能够增加动物的NREM睡眠。GABA能神经元还可通过臂旁核谷氨酸能神经元中继，抑制上行的基底前脑-皮质环路，诱导睡眠。

（五）吻内侧被盖核

吻内侧被盖核（rostromedial tegmental nucleus）由GABA能神经元组成，向中脑多巴胺能神经元有广泛的纤维投射。激活大鼠吻内侧背盖核神经元时动物睡眠总量明显增加，睡眠深度提高。可能是吻内侧被盖核活性增高，释放GABA，抑制多巴胺能神经元活性，促进睡眠。吻内侧被盖核是睡眠启动与维持不可或缺的核团，可能为临床治疗多巴胺能神经功能异常的失眠症提供了新思路。

（六）其他

下丘脑前部、视前区的睡眠结构与伏隔核等边缘系统存在解剖学联系。1972年，Villablanca等研究发现，去除动物的皮质与纹状体，完整保留低位脑干与间脑前区时，NREM睡眠显著减少。电刺激尾壳核与额叶皮质可引发皮质同步化与睡眠。特异性活化纹状体尾壳核或伏隔核核心区腺苷A_2A受体阳性神经元，可增加NREM睡眠。位于下丘脑未定带（zona incerta，ZI）的 GABA 能神经元也参与睡眠调控。另外，在中脑动眼神经核周围，含有降钙素的谷氨酸能神经元促进NREM睡眠。

总之，NREM睡眠促进系统主要为下丘脑腹外侧视前区、视前正中核、面旁区与吻内侧被盖核的GABA能神经元。GABA受体已成为镇静催眠药与麻醉药的重要靶点。

三、快速眼动睡眠调节机制

1962年Jouvet采用猫脑桥后部横断术，首次证明脑桥是产生REM睡眠的关键部位。在脑干与脑桥部位，鉴定出两类神经元：一类神经元的电活动在觉醒期间保持静止，而在REM睡眠之前与REM睡眠期间明显增加，称为REM睡眠启动（REM-on）神经元；另一类神经元则相反，称为REM关闭（REM-off）神经元。

Hobson等提出了胆碱能REM-on与单胺能REM-off神经元交互作用模型，认为REM-on神经元对REM-off神经元起兴奋作用，而REM-off神经元对REM-on神经元起抑制作用。REM-on的胆碱能神经元主要分布在脑桥-中脑连接部位的蓝斑下核、背外侧被盖核（laterodorsal tegmental nucleus）与脚桥被盖核（pedunculopontine tegmental nuclues，PPT）。REM-off神经元主要是蓝斑核的NA能神经元与中缝核的5-HT能神经元，神经纤维均投射到背外侧被盖核与PPT的REM-on神经元。但是神经化学损毁背外侧被盖核与PPT对REM睡眠影响很小，表明该模型对解释REM睡眠产生的机制存在不足之处。

目前认为脑干谷氨酸能神经元也参与REM睡眠的调控（图1-3-2）。激活啮齿类的被盖核背外侧下部（sublaterodorsal tegmental nucleus，SLD，相当于猫与人的蓝斑下核）的谷氨酸能神经元可促进动物从NREM睡眠进入REM睡眠。腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）GABA能神经纤维投射到SLD，抑制REM睡眠的发生。SLD的REM-on神经元不仅对REM睡眠有启动作用，上行纤维还可以通过丘脑板内核，引起脑电的去同步化；下行纤维兴奋延髓巨细胞核，后者经腹外侧网状脊髓束，兴奋脊髓的抑制性神经元，引起四肢肌肉松弛与肌电的完全静息。

综上所述，在REM睡眠发生与维持过程中，胆碱能与谷氨酸能REM-on神经元，NA、5-HT能与GABA能REM-off神经元起着十分关键的作用。

四、睡眠内稳态调节

长时间觉醒会增加随后的睡眠深度，这种睡眠稳态可能是由促眠物质所介导。目前已知的内源性睡眠促进物质包括腺苷、前列腺素D₂（prostaglandin D₂，PGD₂）与细胞因子等。

腺苷是迄今为止较有效的内源性睡眠诱导物质之一。脑室内注射微摩尔量的腺苷可诱导睡眠，且睡眠EEG性质与自然睡眠相似。基底前脑与大脑皮质细胞外腺苷水平随着觉醒时间的延长而升高，在睡眠期显著降低，提示腺苷参与睡眠内稳态调节。

腺苷A₁及A_2A受体亚型与睡眠调节有关。腺苷A_2A受体大量表达在纹状体，激活尾壳核或伏隔核的A_2A受体阳性神经元，有效诱导睡眠。咖啡因是腺苷A₁与A_2A受体的非特异性拮抗剂，是咖啡与茶等提神饮料中起促觉醒作用的主要物质，咖啡因的促觉醒作用由A_2A受体所介导。

脑内PGD₂由前列腺素D合成酶催化PGH₂转化而成，该酶主要分布在大脑蛛网膜与脉络丛，生成的PGD₂在脑室系统与蛛网膜下腔中循环，与基底前脑腹内侧面的PGD₂受体（DP1R）结合，增加DP1R密集区局部细胞外腺苷水平，可能通过活化腺苷A_2A受体，将促眠信号传入并激活睡眠中枢VLPO，抑制觉醒中枢TMN的组胺能神经元，诱导睡眠。

长时间觉醒使脑内神经元与神经胶质细胞释放睡眠促进物质，包括腺苷、一氧化氮、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子、脑源性神经营养因子、生长激素释放激素等。这些睡眠促进物质可改变细胞内基因转录翻译的过程，调节细胞膜上谷氨酸与腺苷受体数目，影响细胞电生理特性；或直接作用于其受体，调控细胞活性，改变局部皮质脑电活动。

五、昼夜节律对睡眠-觉醒的调节

哺乳动物的睡眠-觉醒周期存在昼夜节律。视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是哺乳动物最重要的节律中枢，主要通过相邻核团的中继，将昼夜节律信号传递到多个睡眠-觉醒脑区，调控睡眠-觉醒的时相转换。

（一）SCN调控睡眠-觉醒

脑肿瘤手术患者切除SCN后，睡眠-觉醒周期与脑部温度的昼夜节律丧失。但动物切除或毁损SCN的实验结果不完全一致，有影响睡眠，也有不改变睡眠。提示在不同动物中生物钟对睡眠的调控方式可能存在差异。

SCN与已知的睡眠-觉醒核团有广泛神经纤维联系。SCN的小部分纤维直接投射到睡眠中枢VLPO与下丘脑外侧促食欲素能神经元，大部分纤维投射至下丘脑的亚室旁区（subparaventricular zone，SPZ）、室旁核（paraventricular nucleus，PVN）与背内侧核（dorsomedial nucleus，DMN）。特异性毁损位于SCN上方的亚室旁区腹侧或DMN，能消除睡眠-觉醒节律。DMN神经元含有谷氨酸与甲状腺素释放激素，DMN向促食欲素能神经元投射，具有促觉醒作用。以上提示，SCN可能通过亚室旁区与DMN等中继核，将昼夜节律信号传递到睡眠-觉醒核团。

（二）褪黑素促进睡眠

褪黑素（melatonin）是哺乳动物体内最为重要的授时因子之一，人类的褪黑素是由松果体产生的，其合成与分泌受光线与SCN的调节。白天体内的褪黑素含量很低，而夜间较高。给动物与人注射褪黑素，均可诱导睡眠。褪黑素受体包括MT₁与MT₂，主要分布于SCN、丘脑与海马，MT₂在视网膜中也有分布。褪黑素可能通过MT₂受体调控睡眠-觉醒行为。褪黑素半衰期约30分钟，效应维持时间较短。雷美替胺是一种高选择性的褪黑素MT₁/MT₂受体激动剂，显著缩短患者入睡潜伏期，延长总睡眠时间。

昼夜节律紊乱可能导致睡眠障碍，如倒班工作或时区改变（jet lag），导致入睡困难与睡眠维持困难。使用褪黑素或其受体的激动药，增加早晨强光的暴露或减少夜间光照，可有效改善昼夜节律紊乱导致的睡眠障碍。

（三）照度＞ 10 lx的红光影响小鼠睡眠觉醒行为

小鼠是最常用的实验动物，当暴露在白光下，夜行性小鼠的活动度迅速降低并进入睡眠。传统观念认为，小鼠缺乏红色的色觉感知，在暗期需要光照时，常采用红光照明。研究发现，照度大于或等于20 lx的红光与白光一样能快速诱导小鼠睡眠。当红光照度降低到10 lx时红光暴露不再影响小鼠的睡眠，提示凡在夜间需要对小鼠等夜行性动物实施短期光照时，应选择照度为10 lx或以下的红光，既方便实验人员操作，又可避免光照对睡眠觉醒行为的影响。

第四节　总结与展望

睡眠可以恢复体力、增强免疫力、促进生长发育与巩固记忆，是机体健康的保证。睡眠剥夺作为一种较强的应激源对机体造成多方面的影响，如生理功能与情绪的改变、抵抗力下降与脑功能的损伤等。镇静催眠药虽然能改善睡眠，但长期使用可能出现耐药、依赖与停药反跳等副作用。理想的方式是重建自然睡眠-觉醒周期，白天尽可能暴露于自然光下，适当运动并尽量避免白天小睡。晚上调暗室内照明强度，包括计算机、电视与手机的屏幕，更好地维护睡眠健康。

睡眠与觉醒是通过脑内神经递质与内源性睡眠物质共同作用、相互影响而实现的，同时受内稳态与生物节律的调控。因此，解析睡眠-觉醒分子机制与神经环路将对认识睡眠障碍的发病机制、探索干预方法与确定治疗新靶点提供重要的理论依据。

（黄志力）

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