2.1.2　生物计算概述

蛋白质是生命的基础，是生物计算的核心内容。蛋白质研究领域涉及多个关键主题，包括蛋白质结构预测、蛋白质性质预测、蛋白质功能预测以及蛋白质设计等。这些研究主题旨在揭示蛋白质折叠机制，研究蛋白质序列与功能、性质的关系，指导药物设计等。蛋白质折叠是蛋白质研究的关键领域，是蛋白质设计、蛋白质性质和功能预测的基础。理解蛋白质折叠机制、蛋白质结构和功能之间的关系对于设计具有特定功能的蛋白质至关重要。蛋白质折叠涉及蛋白质从线性多肽链折叠成特定三维结构的过程，它决定了蛋白质的结构、功能和性质。蛋白质设计常依赖于蛋白质的性质预测，研究者需要通过计算模拟和优化设计，实现对蛋白质性质的精确调控。这些研究不仅促进了科研人员对生物分子行为的理解，还推动了创新性的科学计算方法和实验技术的发展。然而，蛋白质折叠的过程异常复杂，涉及数千甚至数百万个原子的相互作用和力学过程，如氢键的形成、疏水作用、静电相互作用和范德瓦耳斯力等。此外，由于蛋白质折叠过程的复杂性和耗时性，传统的实验方法难以提供全面的结构信息。科学计算提供了一种强大的工具，可帮助科研人员深入理解蛋白质折叠过程，并预测蛋白质的结构。在过去的几十年中，科学计算在蛋白质折叠领域发挥了重要作用。通过模拟和计算，科研人员能够深入探究蛋白质折叠的原理和机制，预测蛋白质的结构，并为设计新的蛋白质以及研究与蛋白质相关的疾病提供强有力的工具。通过模拟和计算，科研人员能够以原子级的分辨率模拟蛋白质折叠的动态过程。最常用的方法之一是分子动力学模拟，它通过数值求解牛顿运动方程来模拟蛋白质中原子和分子的运动。分子动力学模拟可以提供有关蛋白质折叠过程中的构象变化、相互作用以及能量变化的详细信息。除了分子动力学模拟，蒙特卡罗模拟也被广泛用于蛋白质折叠的研究中。蒙特卡罗模拟通过随机抽样和能量计算来搜索蛋白质的构象空间，以寻找最稳定的结构。量子化学计算方法则利用量子力学原理，研究蛋白质的化学反应和能量变化，从而揭示蛋白质折叠的细节和机制。

蛋白质折叠是一个复杂的过程，涉及多个层级的结构组织和相互作用。传统的物理模拟方法（如分子动力学模拟和蒙特卡罗模拟）能够提供详细的蛋白质动态信息，但这些方法的复杂性和耗时性限制了其在大规模蛋白质折叠研究中的应用。21世纪以来，随着计算能力的提升和大量蛋白质结构数据的积累，数据驱动的方法逐渐崭露头角。数据驱动的方法利用大规模蛋白质数据库中的信息，结合机器学习和统计模型，通过建立蛋白质结构与蛋白质序列之间的关联，进行蛋白质结构预测和折叠路径分析。数据驱动的方法通过学习已知蛋白质结构的模式和规律，能够推断未知蛋白质的结构和折叠状态，在蛋白质折叠领域具有许多优势，如快速性、高效性和可扩展性。一个成功的例子是由DeepMind团队开发的基于深度学习的蛋白质结构预测模型AlphaFold。AlphaFold在2018年的第13届蛋白质结构预测关键评估（CASP）竞赛中取得了突破性的成果，准确地预测出了许多未知蛋白质的结构。AlphaFold2的性能进一步提高，在2020年的第14届CASP竞赛中凭借全局距离测试总分92.4（满分100）的成绩夺得冠军。AlphaFold2预测的结构可以与使用冷冻电子显微镜、核磁共振或X射线晶体学等实验技术解析的三维结构相媲美，但预测成本大大降低。它的成功源于深度学习模型对大规模蛋白质数据库的学习，它结合了物理约束，并利用已知蛋白质结构的模式和规律来推断未知蛋白质的结构。目前，最新的AlphaFold可以对大规模蛋白质数据库中的几乎所有分子进行预测，并可实现原子精度的预测。此外，最新的AlphaFold旨在提高预测性能，并将预测覆盖范围扩大到其他复合物，以帮助科研人员识别和设计新药物。由美国华盛顿大学的David Baker团队开发并率先开源的RoseTTAFold是效果仅次于AlphaFold2的蛋白质结构预测模型，其优势在于训练成本更低、计算速度更快。