第五节 肾脏的血流动力学
肾脏的血流动力学有许多特点。肾血流量大，肾脏重量约占全身体重的0.5%，但肾血流量却占心输出量的20%～25%。肾的耗氧量也较高，约为全身耗氧量的6%～8%。肾血流量不仅供应肾实质必要的氧和营养物，而且保持尿生成过程，包括肾小球滤过及肾小管重吸收和分泌功能。肾血液循环具有两套毛细血管网：肾小球毛细血管网和管周毛细血管网，具有完成肾小球滤过及有利于肾小管重吸收的重要作用。肾脏各区域血管的分布、血流量及各段血管的结构、功能和调节都有其特性。肾髓质血流量低于肾皮质，近髓肾单位和直小血管在尿浓缩与稀释过程中起重要作用。肾小球入球动脉是人体最小的阻力血管，对调节肾血流、肾小球滤过率，稳定血压起重要作用。肾脏血流动力学经常发生变动，但由于存在血流量的自身调节及神经体液调节，使肾血流量保持相对稳定，进而使肾小球滤过率也处于相对稳定状态，这对于维持肾脏正常的尿生成功能具有重要意义。
一、肾脏血管系统的特点
肾血流量是指安静状态下健康成年人两肾的血液灌注量，约为1 200ml/min，相当于心脏输出量的20% ～25%。按体表面积计算，男性肾血流量平均为（1 209±256）ml/（min·1.73m2），女性平均为（982±184）ml/（min·1.73m2），婴儿（6 个月～1 岁）约为成人的一半，后逐年增加，30岁以后肾血流量逐渐减少，至90岁时约为20岁时一半。肾血流量在肾实质不同的部位供血不同，其中约80%～90%的血流供应肾皮质，约10%～20%的供应肾髓质。肾髓质血管存在复杂的相互关系，肾髓质血流来自皮质内层出球小动脉，髓质外层血流量1.3～2.3ml/（min·g），髓质内层血流量 0.23～0.7ml/（min·g），乳头部血流量 0.22～0.42ml/（min·g）。虽然肾髓质血流量远低于肾皮质的血流量，但以每克肾组织为单位计算肾髓质血流量，肾外髓质每克组织的血流量远超过肝脏的血流量，而肾内髓质每克组织的血流量也与静息骨骼肌或脑组织血流量相当。肾髓质血流量的这些生理特征对于肾髓质高渗梯度及髓袢逆流倍增功能有重要意义。
随着技术方法的发展，人们应用一些模型和技术来研究肾血管血压、阻力及血流动力学。例如，分离特定的肾血管段、肾小球、近髓肾单位，灌注测定肾单位血流。近来用微电脑X线断层照相技术可较清楚地显示肾皮质和髓质血管的分布和容量，阐明肾脏各段血管的结构功能特点。
肾脏动脉结构特点：叶间动脉和弓形动脉管腔较大，血流阻力较小，血压与腹主动脉近似，约120mmHg，在交感神经紧张性或血管收缩物浓度升高情况下，血管收缩加强甚至可引起肾缺血，小叶间动脉管径较小，阻力增大，血流经过此段后血压下降。
肾脏微循环的结构特点：肾脏存在两套毛细血管网即肾小球毛细血管网和管周毛细血管网，以及两段主要阻力血管，即球前阻力血管主要为入球动脉，球后阻力血管主要为出球动脉。在皮质肾单位中，入球动脉的管径略大于出球动脉，在近髓肾单位，入球动脉管径与出球动脉相同。血压梯度特点：各段血管的压力逐渐下降，特点是入球动脉和出球动脉压力下降斜度较大，表明这两段血管阻力较大。有学者用微穿刺法测定各段血管的压力，测得入球动脉阻力约占球前血管阻力的50%。入球动脉阻力升高时使入球动脉血流量减少，肾小球毛细血管血压下降，从而导致肾小球滤过率下降，因此，入球动脉阻力改变是影响肾小球滤过的重要因素。由于存在出球动脉阻力，使得出球动脉血流量减少，肾小球毛细血管血压高于一般其他器官毛细血管，因此肾小球主要发挥滤过作用，而没有重吸收作用，而出球动脉阻力使得管周毛细血管血压低于其他毛细血管，使得管周毛细血管主要重吸收肾小管间隙液体而没有液体滤过。一般其他器官毛细血管在动脉端将血浆滤过进入组织间隙，在静脉端将组织液重吸收回血液。
肾脏皮质各部位的出球动脉及其分支形成的管周毛细血管网有明显差异，并且具有重要的生理作用。在肾皮质最外层区域，出球动脉分支形成稠密的毛细血管网，围绕着弯曲的肾小管，这样的排列对于水和电解质的吸收有重要作用。而从近髓肾小球汇合来的较少的出球动脉分支为两个部分，一部分组成毛细血管网包绕肾皮质部分的近曲小管和远曲小管；另一部分在髓质内层形成没有分支的毛细血管袢，称为直小血管，随着髓袢降支经髓质下行到肾乳头部弯曲成袢状又回转到原发端部位，对尿的浓缩过程起着重要作用。
肾脏皮质的静脉血液循环也表现很大程度的区域性变化，浅表皮质汇合成浅表皮质静脉，在皮质中和内层主要汇合叶间静脉。外髓质网汇合入叶间静脉，而内髓层长的直小血管陡峭地汇合入弓形静脉或小叶间静脉。
二、肾血流量的调节
肾脏的血流动力学经常发生变动，由于存在血流量的自身调节及神经体液调节，使得肾血流量保持相对稳定，进而使肾小球滤过率也处于相对稳定的状态，这对于维持肾脏正常的尿生成功能具有重要意义。
（一）肾血流量的自身调节
体内不同的器官血流量变异范围有较大的差异，其中功能活动变化较大的器官如胃肠道、骨骼肌、肝脏和皮肤等，其血流量生理变化范围较大，而肾和脑等器官在一定血压变化范围内，其血流量则保持相对稳定。肾皮质血流量具有完善自身调节能力，在生理条件下，当肾动脉压变动在80～180mmHg之间时，肾内血流量基本保持稳定状态，如果灌注压变化超出这个范围，肾血流量则随着动脉灌注压的升降而改变。肾髓质也具有血流量自身调节能力，但血流量自身调节的动脉压变动范围较小。肾血流量自身调节机制主要是肌源性反应机制和管-球反馈机制。
1.肌源性反应机制
Bayliss于1902年根据实验提出猜想，血管平滑肌能对血管内压力改变起反应。在分离得到的去神经支配的血管中，依赖平滑肌内部机制，当血管跨壁压力升高引起血管平滑肌收缩，压力降低引起平滑肌舒张的活动称为肌源性反应。肌源性反应的机制非常复杂。在血管跨壁压改变或牵拉平滑肌引起的肌源性反应中，平滑肌细胞膜去极化和Ca2+依赖性肌张力改变发挥重要作用。
肾小球入球动脉平滑肌细胞记录到静息膜电位为-60～-75mV，在分离的犬肾叶间动脉记录平滑肌细胞膜电位，当跨壁压力为20mmHg时，膜电位为-57mV，当压力升高到120mmHg，膜电位减少到-38mV，常常在压力大于80mmHg时，记录到自发的动作电位，并伴随平滑肌的收缩。当血压升高或牵拉血管使平滑肌细胞去极化的信号途径仍然没有明确。研究发现许多类型的血管平滑肌细胞都能记录到电压门控钙离子通道，特别是L型钙离子通道。大量实验表明电压门控钙离子通道在肌源性反应中发挥重要作用，牵拉血管平滑肌使膜去极化可使电压门控L型钙离子通道开放概率明显升高。激活电压门控L型钙离子通道可以增强肌源性反应。入球动脉收缩反应比出球小动脉更多依赖于电压门控通道。
2.管-球反馈机制
有学者应用了微穿刺方法，研究远曲小管NaCl浓度与肾小球滤过之间的关系，测定单个肾单位的肾小球滤过率，证实了致密斑小管液的NaCl浓度与肾小球滤过率存在相反关系，即致密斑部位小管液的NaCl浓度升高时，引起该肾单位入球动脉收缩，使肾小球滤过率降低，称为管-球反馈。许多实验表明，管-球反馈在肾血流量及肾小球血流量与滤过率自身调节中起主要的作用。在哺乳类动物的肾脏中，致密斑在髓袢升支粗段，由一群独特的肾小管上皮细胞组成，它在管-球反馈中发挥重要作用，担当传感器和传递信号的作用。致密斑部位的小管液NaCl浓度的高低与通过髓袢液流率有关，后者决定于肾小球滤过率和肾小管重吸收。增加肾小球滤过率可导致致密斑部位的小管液流量及NaCl浓度和渗透压升高，这些改变作为信号作用于致密斑细胞，然后传递到入球动脉引起收缩，降低肾小球滤过率。
研究学者认为，髓袢升支粗段小管液体流量和NaCl浓度的改变引起的管-球反馈反应是与NaCl转运相关，致密斑上皮细胞顶侧NaCl的摄入主要通过膜Na+-K+-2Cl-共转运体，当腔内NaCl浓度升高，激活致密斑细胞顶侧膜同向转运体，细胞内Na+和Cl-浓度升高，Cl-由基底外侧膜排出，并使膜去极化。致密斑转运NaCl过程要消耗ATP，产生血管代谢产物，特别是腺苷，通过基底外侧膜进入近球间隙，与入球动脉平滑肌A1受体相结合，肾小球外系膜细胞也存在A1受体，腺苷与系膜细胞相互作用，并通过间隙连接激活平滑肌，激活电压门控钙离子通道，使Ca2+内流和胞内Ca2+升高，引起入球动脉收缩。ATP在介导管-球反馈入球动脉收缩中起着重要作用，ATP的血管收缩作用是由于激活配体-门控离子通道，使膜去极化，并激活电压门控钙离子通道，Ca2+内流。ATP比腺苷更快引起反应，更符合管-球反馈的反应时间，ATP对血管平滑肌的直接作用是由P2受体介导的，ATP选择性作用于入球动脉，而不影响出球动脉，因此认为，ATP在肾血流量自身调节机制中起重要作用。
总之，有关管-球反馈的详细机制尚不十分清楚，一般认为与肾脏局部RAS有关，肾脏局部产生的腺苷、一氧化氮、前列腺素和ATP等也参与了这一过程。
（二）肾血流量的体液和神经调节
在正常血压范围内，肾脏主要通过自身调节保持肾血流量和肾小球滤过率的相对稳定，但在紧急状态下，则通过神经和体液调节使全身血量重新分配，减少肾血流量，以保证心、脑等重要器官的血液供应，即肾血流量的神经和体液调节可使肾血流量与全身的血液循环相配合。例如，当循环血量减少、强烈的伤害性刺激或情绪激动、剧烈运动时，可引起交感神经活动加强，因而肾血流量减少；反之，当循环血量增加时，可引起交感神经活动减弱，因而肾血流量增加。
1.体液调节
体液因素包括通过血液循环的激素，局部分泌的血管活性物质和代谢产物作用于肾血管，从而引起血流阻力、血压和血流量的变化。其中肾上腺髓质释放的肾上腺素和去甲肾上腺素，循环血液中的AngⅡ和抗利尿激素以及内皮细胞分泌的内皮素等引起血管收缩，从而减少肾血流量。肾组织中生成的一氧化氮（nitric oxide，NO）、缓激肽和前列腺素等引起肾血管舒张，从而增加肾血流量。此外，局部物质腺苷也可引起入球动脉收缩，致使肾血流量减少。
RAS对调节血压及其他多种功能有重要作用。有研究发现肾素分泌与入球动脉的跨壁压力呈负相关。研究表明升高致密斑小管液Na+的浓度引起肾素分泌减少，致密斑小管液低Na+浓度是刺激肾素释放的局部信号。近来有实验也表明NO和前列腺素在肾素分泌中起重要作用。AngⅡ在肾脏中可以通过激活AT1受体引起弓形动脉、叶间动脉、入球和出球动脉、肾小球系膜细胞及直小血管收缩，减少肾血流量。入球动脉的收缩使肾小球血流量减少，出球动脉的收缩使肾小球毛细血管血压升高，系膜细胞收缩使肾小球滤过系数降低，最终导致肾小球滤过率降低。局部AngⅡ增加能显著加大管-球反馈介导的血管收缩反应。AngⅡ受体阻滞剂则减少管-球反馈反应。AngⅡ不仅能直接引起血管平滑肌细胞收缩，还能激活内皮细胞释放舒张血管物质NO及前列腺素等，发挥缓冲和调整AngⅡ收缩血管的作用。
NO是内皮源性舒张因子，L-精氨酸是血管内皮细胞合成NO的前体，在一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）的作用下形成NO。NO很不稳定，内源性产生的NO在生理环境下半衰期只有5秒，它可迅速和氧或超氧自由基起反应，形成亚硝酸盐和硝酸盐而失活。NO具有很高的亲脂性，易扩散通过生物膜起作用。有实验发现，在大鼠中，注入NOS拮抗剂引起平均动脉压升高，肾血浆流量和肾小球滤过率降低。NOS拮抗对入球动脉和超滤过系数的效应较明显，对出球动脉和肾小球毛细血管血压影响较小。
内皮素（endothelin，ET）为21氨基酸肽，血中含量很低。ET-1是主要的异构体，由内皮细胞释放。ET-1具有ETA和ETB受体，ET-1和ETA受体结合激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），导致细胞内Ca2+增高，引起很强而且持久的血管收缩。此外激活ETA受体还可引起组织增生，产生细胞因子、血管内皮生长因子等。ET-1还与血细胞相互作用，激动白细胞黏附，引起血小板聚集。因此，ET-1主要通过ETA受体促进血管收缩、细胞生长、细胞黏附和血栓形成。相反，内皮细胞ETB受体激活NO和前列腺素释放，抑制血小板聚集，防止内皮细胞凋亡，在肾脏ETB受体具有排钠的功能。研究发现，静脉注射低浓度内皮素，引起入球动脉和出球动脉阻力升高，肾小球滤过系数降低，高浓度的ET引起肾小球前和后阻力升高，肾小球压力稍升高，肾血流量和肾小球滤过率降低。ET直接注入肾动脉分支，低剂量引起入球动脉和出球动脉阻力升高，肾单位血浆流量和肾小球滤过率降低，肾小球滤过系数没有明显改变。ET-1可以引起很强的血管收缩和长期血压升高，因此ET-1可作为循环激素调控血管张力及局部血流，或通过自分泌和旁分泌形式作用于局部血管壁，ET-1具有很强的增生作用从而引起血管壁增厚。
COX-2是前列腺素合成过程中的关键酶。在髓袢升支粗段上皮细胞COX-2表达明显依赖盐摄入，低盐摄入时COX-2表达增强，高盐摄入时则COX-2表达降低。在肾小球旁器，急性降低致密斑Na+浓度引起的肾素分泌增加可被非特异性COX抑制剂完全抑制。COX抑制剂可消除呋塞米所引起的肾素分泌，也可以消除肾灌流低浓度Cl-所激活的肾素分泌，COX-2特异性抑制剂明显消除低盐引起的肾素mRNA和肾素含量增加的反应。这表明致密斑介导的肾素分泌，表现为前列腺素依赖性。
2.神经调节
交感神经节后纤维支配肾血管的各节段，从主动脉到入球动脉和出球动脉。自主神经系统对肾血管的效应是由神经末梢释放递质作用于血管特异性受体，交感神经末梢释放去甲肾上腺素，主要刺激接头后肾血管平滑肌肾上腺素能受体。从肾上腺素髓质分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素，进入血液循环到肾间质，刺激接头外肾血管肾上腺素能受体。安静时，肾交感神经的紧张性活动可使血管平滑肌保持一定程度的收缩。当肾交感神经兴奋时，其节后纤维末梢释放的去甲肾上腺素可与血管平滑肌上的α受体结合，使细胞内Ca2+浓度升高，引起肾血管强烈收缩，从而使肾血流量减少。